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Donepezil 5 mg compresse orodispersibili Donepezil è indicato per il trattamento sintomatico della demenza da lieve a moderatamente grave di Alzheimer. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento è iniziato con 5 mg / die (una volta al giorno di dosaggio). La dose / giorno 5 mg deve essere mantenuto per almeno un mese, al fine di consentire le risposte cliniche primi al trattamento da valutare e per consentire le concentrazioni di steady-state di Donepezil da raggiungere. A seguito di una valutazione clinica di un mese di trattamento a 5 mg / die, la dose può essere aumentata a 10 mg / die (una volta al giorno di dosaggio). La dose massima giornaliera raccomandata è di 10 mg. Dosi superiori a 10 mg / die non sono state studiate in studi clinici. Il trattamento deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer. La diagnosi deve essere fatta in base alle linee guida accettate (ad esempio DSM IV, ICD 10). La terapia con donepezil deve essere avviata solo se un caregiver è disponibile a monitorare regolarmente l'assunzione del farmaco per il paziente. Il trattamento di mantenimento può essere continuato fino a quando un beneficio terapeutico per il paziente esiste. Pertanto, il beneficio clinico di donepezil deve essere rivalutato in maniera regolare. La sospensione dovrebbe essere considerato quando la prova di un effetto terapeutico non è più presente. La risposta individuale a donepezil non può essere previsto. Dopo l'interruzione del trattamento, un graduale abbattimento degli effetti benefici del Donepezil è visto. Insufficienza renale ed epatica: Un calendario dose simile può essere seguita per i pazienti con insufficienza renale, come clearance del Donepezil non è influenzata da questa condizione. A causa della possibile maggiore esposizione da lieve a moderata insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2), aumento della dose deve essere effettuato in base alla tollerabilità individuale. Non ci sono dati per i pazienti con insufficienza epatica grave. Bambini e adolescenti: Donepezil non è raccomandato per l'uso nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età. Modo di somministrazione: La compressa orodispersibile deve essere assunto per via orale, la sera, appena prima di andare in pensione. Deve essere collocato sulla lingua e lasciata a disintegrarsi prima di deglutire con o senza acqua, secondo la preferenza del paziente. Ipersensibilità al principio attivo cloridrato sostanza donepezil, derivati piperidina, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso L'uso di donepezil in pazienti con demenza di Alzheimer grave, altri tipi di demenza o di altri tipi di disturbi della memoria (ad esempio età-correlate declino cognitivo), non è stato indagato. Donepezil, come un inibitore della colinesterasi, è probabile che a esagerare succinilcolina tipo rilassamento muscolare durante l'anestesia. A causa della loro azione farmacologica, gli inibitori della colinesterasi possono avere effetti vagotonici sulla frequenza cardiaca (ad esempio bradicardia). Il potenziale di questa azione può essere particolarmente importante per i pazienti con "sindrome del seno malato" o altre condizioni della conduzione cardiaca sopraventricolare, come blocco seno-atriale o atrio-ventricolare. Ci sono state segnalazioni di sincope e convulsioni. In indagare tali pazienti deve essere presa in considerazione la possibilità di blocco cardiaco o di lunghe pause sinusali. I pazienti ad aumentato rischio di ulcera in via di sviluppo, per esempio quelli con una storia di ulcera o di quei farmaci che ricevono concorrenti antinfiammatori non steroidei (FANS), devono essere monitorati per i sintomi. Tuttavia, gli studi clinici con donepezil hanno mostrato alcun aumento, rispetto al placebo, l'incidenza di una ulcera peptica o sanguinamento gastrointestinale. Anche se non osservato negli studi clinici di donepezil, colinomimetici possono causare ostruzione del flusso vescicale. Convulsioni: colinomimetici si ritiene abbiano un potenziale di causare convulsioni generalizzate. Tuttavia, i disturbi convulsivi possono anche essere una manifestazione della malattia di Alzheimer. Colinomimetici possono avere il potenziale per aggravare o indurre sintomi extrapiramidali. Sindrome neurolettica maligna (NMS): NMS, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica, alterazione della coscienza e livelli di creatinfosfochinasi sierica, è stato riscontrato molto raramente in associazione con donepezil, in particolare nei pazienti anche ricevendo antipsicotici concomitanti. Ulteriori segni possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di SNM, o regali con inspiegabile febbre elevata senza altre manifestazioni cliniche della NMS, il trattamento deve essere interrotto. A causa delle loro azioni colinomimetiche, inibitori della colinesterasi devono essere prescritti con cautela a pazienti con una storia di asma o broncopneumopatia ostruttiva. La somministrazione di donepezil concomitanza con altri inibitori dell'acetilcolinesterasi, agonisti o antagonisti del sistema colinergico deve essere evitata. Grave insufficienza epatica: Non ci sono dati per i pazienti con insufficienza epatica grave. La mortalità in demenza vascolare Clinical Trials: Tre studi clinici di durata di 6 mesi sono stati condotti a studiare gli individui che soddisfano i criteri NINDS-AIREN per la demenza vascolare probabile o possibile (VAD). I criteri NINDS-AIREN sono progettati per identificare i pazienti la cui demenza sembra essere dovuta solo a cause vascolari e per escludere i pazienti con malattia di Alzheimer. Nel primo studio, i tassi di mortalità sono state 2/198 (1,0%) rispetto al Donepezil 5 mg, 5/206 (2,4%) rispetto al Donepezil 10 mg e 7/199 (3,5%) rispetto al placebo. Nel secondo studio, i tassi di mortalità sono state 4/208 (1,9%) rispetto al Donepezil 5 mg, 3/215 (1,4%) rispetto al Donepezil 10 mg e 1/193 (0,5%) rispetto al placebo. Nel terzo studio, i tassi di mortalità sono stati 11/648 (1,7%) rispetto al Donepezil 5 mg e 0/326 (0%) rispetto al placebo. Il tasso di mortalità per i tre studi VaD combinati nel gruppo donepezil cloridrato (1,7%) è stata numericamente superiore rispetto al gruppo placebo (1,1%), tuttavia, questa differenza non era statisticamente significativa. La maggior parte dei decessi nei pazienti che assumono sia cloridrato donepezil o placebo sembrano derivare da varie cause connesse vascolari, che potrebbe essere previsto in questa popolazione anziana con malattia vascolare sottostante. Un'analisi di tutti gli eventi vascolari gravi non fatali e fatali non ha mostrato alcuna differenza nel tasso di occorrenza nel gruppo cloridrato donepezil rispetto al placebo. Negli studi di malattia di Alzheimer in pool (n = 4146), e quando gli studi malattia di questi Alzheimer sono stati raggruppati con altri studi demenza, tra cui gli studi demenza vascolare (totale n = 6888), il tasso di mortalità nel gruppo placebo numericamente superiore a quello nei gruppi Donepezil . Donepezil compresse orodispersibili contengono aspartame, una fonte di fenilalanina. Può essere nocivo per i pazienti con fenilchetonuria. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Donepezil e / o dei suoi metaboliti non inibiscono il metabolismo della teofillina, warfarin, cimetidina o digossina negli esseri umani. Il metabolismo del Donepezil non è influenzato dalla somministrazione concomitante di digossina o cimetidina. Studi in vitro hanno mostrato che il citocromo P450 isoenzimi 3A4 e, in misura minore 2D6 sono coinvolti nel metabolismo di donepezil. studi di interazione farmacologica condotti in vitro mostrano che il ketoconazolo e la chinidina, gli inibitori del CYP3A4 e 2D6, rispettivamente, inibiscono il metabolismo donepezil. Pertanto, questi e altri inibitori del CYP3A4, come itraconazolo e l'eritromicina, e inibitori del CYP2D6, come la fluoxetina, possono inibire il metabolismo di donepezil. In uno studio condotto su volontari sani, il ketoconazolo ha aumentato le concentrazioni medie di donepezil di circa il 30%. induttori enzimatici, come la rifampicina, fenitoina, la carbamazepina e l'alcol possono ridurre i livelli di donepezil. Poiché la grandezza di un effetto inibitorio o indurre è noto, tali combinazioni di farmaci devono essere usati con cautela. Donepezil ha il potenziale di interferire con i farmaci con attività anticolinergica. C'è anche la possibilità di attività sinergica con il trattamento che coinvolge farmaci concomitanti, quali succinilcolina, altri agenti bloccanti neuromuscolari o agonisti colinergici o beta agenti che hanno effetti sulla conduzione cardiaca blocco. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento In studi su animali, sono stati osservati effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3); Tuttavia, non vi sono dati adeguati per quanto riguarda gli effetti sulla fertilità negli esseri umani. Non ci sono dati adeguati provenienti dall'uso di donepezil in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni, ma hanno mostrato tossicità peri e post natale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Donepezil non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. Donepezil è escreto nel latte di ratti. Non è noto se Donepezil è escreto nel latte materno e non ci sono studi in donne che allattano. Pertanto, le donne in donepezil non devono allattare. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Donepezil ha un'influenza minima o moderata sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. La demenza può causare perdita della capacità di guidare o compromettere l'abilità di usare macchinari. Inoltre, donepezil può indurre stanchezza, vertigini e crampi muscolari, soprattutto quando si inizia o si aumenta la dose. Il medico curante dovrebbe regolarmente valutare la capacità dei pazienti trattati con donepezil per continuare a guidare o utilizzare macchine complesse. 4.8 Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati più comuni sono diarrea, crampi muscolari, stanchezza, nausea, vomito, mal di testa e insonnia. Le reazioni avverse riportate in più di un caso isolato sono elencate di seguito, secondo la classificazione sistemica organica e frequenza. Le frequenze sono definite come: Molto comune (≥1 / 10) Comune (≥1 / 100 a & lt; 1/10) Non comune (≥ 1 / 1.000 a & lt; 1/100) Rari (≥1 / 10.000 a & lt; 1 / 1.000) Molto rari (& lt; 1 / 10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) * In indagare i pazienti per la sincope o il sequestro deve essere considerata la possibilità di blocco cardiaco o di lunghe pause sinusali (vedere paragrafo 4.4). ** I rapporti di allucinazioni, sogni anomali, incubi, agitazione e comportamento aggressivo hanno risolto sulla riduzione della dose o la sospensione del trattamento. *** In caso di disfunzione epatica non spiegata, deve essere considerato il ritiro di donepezil. **** La rabdomiolisi è stata riportata a verificarsi indipendentemente dalla sindrome neurolettica maligna e in stretta associazione temporale con l'inizio donepezil o aumento della dose. Segnalazione di sospette reazioni avverse Segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso il sistema di relazioni nazionali elencati nella Yellow Card Scheme (www. mhra. gov. uk/yellowcard). La dose letale mediana stimata di Donepezil in seguito alla somministrazione di una singola dose per via orale nei topi e nei ratti è di 45 e 32 mg / kg, rispettivamente, pari a circa 225 e 160 volte la dose massima raccomandata nell'uomo di 10 mg al giorno. segni correlati alla dose di stimolazione colinergica sono stati osservati negli animali e inclusi ridotta movimento spontaneo, posizione prona, un'andatura barcollante, lacrimazione, convulsioni cloniche, respirazione depressa, salivazione, miosi, fascicolazioni e bassa temperatura della superficie del corpo. Il sovradosaggio con inibitori della colinesterasi può provocare crisi colinergica caratterizzata da nausea grave, vomito, salivazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, depressione respiratoria, collasso e convulsioni. Aumentare la debolezza muscolare è una possibilità e può portare alla morte se i muscoli respiratori sono coinvolti. Come in ogni caso di sovradosaggio, devono essere utilizzate le misure generali di supporto. anticolinergici terziarie come atropina possono essere utilizzati come antidoto per donepezil sovradosaggio. Si raccomanda endovenosa solfato di atropina titolato a effetto: una dose iniziale di 1,0 a 2,0 mg per via endovenosa con dosi successive in base alla risposta clinica. risposte atipiche della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca sono stati riportati con altri colinomimetici quando co-somministrato con anticolinergici quaternari quali glicopirrolato. Non è noto se donepezil cloridrato e / oi suoi metaboliti possono essere rimossi mediante dialisi (emodialisi, la dialisi peritoneale o emofiltrazione). 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: farmaci anti-demenza, anticolinesterasici codice ATC: N06DA02 Donepezil cloridrato è un inibitore specifico e reversibile dell'acetilcolinesterasi, la colinesterasi predominante nel cervello. Donepezil cloridrato è in vitro oltre 1000 volte più potente inibitore di questo enzima che di butirrilcolinesterasi, un enzima che è presente principalmente al di fuori del sistema nervoso centrale. Nei pazienti con demenza di Alzheimer che partecipano a studi clinici, la somministrazione di singole dosi giornaliere di 5 mg o 10 mg di Donepezil ha prodotto l'inibizione a regime di attività dell'acetilcolinesterasi (misurata in membrane degli eritrociti) del 63,6% e 77,3%, rispettivamente, misurata dose di posta . L'inibizione dell'acetilcolinesterasi (AChE) nei globuli rossi di donepezil cloridrato ha dimostrato di correlare alle variazioni ADAS-Cog, una scala sensibile che esamina aspetti selezionati della cognizione. Il potenziale di donepezil cloridrato alterare il corso della neuropatologia sottostante non è stato studiato. Così donepezil non può essere considerato di avere alcun effetto sulla progressione della malattia. L'efficacia del trattamento della demenza di Alzheimer con Donepezil è stata valutata in quattro studi clinici controllati con placebo, 2 studi di durata di 6 mesi e 2 studi di durata di 1 anno. Nello studio clinico di 6 mesi, l'analisi è stata fatta a conclusione del trattamento donepezil utilizzando una combinazione di tre criteri di efficacia: la ADAS-Cog (una misura della performance cognitiva), il clinico Intervista base Impression of Change con Caregiver Input (una misura di funzione globale) e le attività della vita quotidiana Subscale del Clinical Dementia Rating Scale (una misura della capacità di affari della comunità e Tempo libero e cura della persona). I pazienti che rispondevano ai criteri elencati di seguito sono stati considerati responders di trattamento. Miglioramento della ADAS-Cog di almeno 4 punti Nessun deterioramento della CIBIC + Nessun deterioramento delle attività della vita quotidiana Subscale della Scala Clinical Dementia Rating Donepezil ha prodotto un aumento statisticamente significativo dose-dipendente della percentuale di pazienti che sono stati giudicati positivi al trattamento. 5.2 Proprietà farmacocinetiche I livelli plasmatici massimi si raggiungono circa 3 o 4 ore dopo la somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche e l'area sotto la curva aumentano in proporzione alla dose. La disposizione emivita terminale è di circa 70 ore, in tal modo, la somministrazione di dosi multiple single-quotidiane risultati in approccio graduale a stato stazionario. Approssimativo steady-state viene raggiunto entro 3 settimane dopo l'inizio della terapia. Una volta allo stato stazionario, le concentrazioni cloridrato donepezil plasma e la relativa attività farmacodinamica scarsa variabilità nel corso della giornata. Il cibo non ha influenzato l'assorbimento di Donepezil. Donepezil è pari a circa il 95% legato alle proteine plasmatiche umane. Il legame alle proteine plasmatiche del metabolita attivo 6-O-desmethyldonepezil non è noto. La distribuzione di donepezil cloridrato in vari tessuti del corpo non è stato definitivamente studiato. Tuttavia, in uno studio di bilancio di massa condotto su volontari sani di sesso maschile, 240 ore dopo la somministrazione di una singola dose di 5 mg di 14 C-marcato cloridrato donepezil, circa il 28% del marchio è rimasto non recuperato. Questo suggerisce che donepezil cloridrato e / oi suoi metaboliti possono persistere nel corpo per più di 10 giorni. Donepezil è sia escreto nelle urine intatto e metabolizzato dal sistema del citocromo P450 a più metaboliti, non tutti sono stati identificati. Dopo la somministrazione di una singola dose di 5 mg di 14 C-marcato cloridrato donepezil, radioattività plasmatica, espressa come percentuale della dose somministrata, era presente principalmente come cloridrato intatta donepezil (30%), 6-O-desmethyldonepezil (11% - solo metabolita che mostra un'attività simile a donepezil cloridrato), donepezil-cis-N-ossido (9%), 5-O-desmethyldonepezil (7%) e il coniugato glucuronide 5-O-desmethyldonepezil (3%). Circa il 57% della radioattività somministrata totale è stato recuperato dalle urine (donepezil 17% invariato), e il 14,5% è stato recuperato nelle feci, suggerendo la biotrasformazione e l'escrezione urinaria come le vie principali di eliminazione. Non ci sono prove che suggeriscono il ricircolo enteroepatico del Donepezil e / o dei suoi metaboliti. Le concentrazioni plasmatiche di donepezil diminuiscono con una emivita di circa 70 ore. Sesso, razza e storia di fumo non hanno alcuna influenza clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche di Donepezil. La farmacocinetica di Donepezil non è stata studiata formalmente in soggetti anziani sani, o in pazienti con demenza vascolare Alzheimer o. Tuttavia, i livelli plasmatici medi nei pazienti a stretto accordo con quelle dei giovani volontari sani. I pazienti con lieve o moderata insufficienza epatica avevano aumentato le concentrazioni di stato stazionario donepezil; AUC media del 48% e Cmax del 39% (vedere paragrafo 4.2). 5.3 Dati preclinici di sicurezza Test approfonditi in animali da esperimento ha dimostrato che questo composto provoca pochi effetti diversi dagli effetti farmacologici previsti in linea con la sua azione come stimolatore colinergici (vedere paragrafo 4.9). Donepezil non è mutageno nei test di mutazione delle cellule batteriche e di mammifero. Alcuni effetti clastogenici sono stati osservati in vitro a concentrazioni apertamente tossiche per le cellule e più di 3000 volte le concentrazioni plasmatiche allo steady-state. Nessun effetto genotossico clastogenici o altri sono stati osservati nel modello di topo in vivo. Non c'è stata evidenza di potenziale oncogeno in studi di cancerogenesi a lungo termine sia in ratti o topi. Donepezil ha avuto alcun effetto sulla fertilità nei ratti, e non era teratogena nel ratto e nel coniglio, ma ha avuto un leggero effetto sulla nature nascite e la sopravvivenza dei cuccioli presto quando somministrato a ratte gravide a 50 volte la dose (vedere paragrafo 4.6). 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Aspartame (E 951) Sandoz limitata
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